Yu-Gi-Oh! narra a história de Yugi Muto, um garoto tímido que ama todos os tipos de jogos. Ele ganha peças fragmentadas de um antigo artefato egípcio, o Enigma do Milênio dado por seu avô Solomon Muto. Ao remontar o quebra-cabeça, ele adquire cards que com o passar do tempo descobre que é um jogo. Conforme a história avança, os dois (juntamente com os amigos de Yugi), tentam encontrar o segredo das memórias perdidas do faraó e seu nome com o jogo Duel Monsters virar um cenário prevalente no enredo. Os primeiros capítulos apresentam uma variedade de jogos diferentes, mas a partir do arco "Reino dos Duelistas" o foco é deslocado para o Monstros de Duelo. Esse jogo é jogado com um sistema de imagem holográfica criado por Seto Kaiba (após sua primeira partida com Yugi).